El museo fue construido en 1990 por el arquitecto inglés Ian Ritchie, que diseñó los dos ascensores acristalados que rejuvenecen la fachada del museo. Este** museo de arte contemporáneo** está situado en el antiguo Hospital General de Madrid, diseñado por el arquitecto Francisco Sabatini, a lo largo del Paseo del Arte, cerrando el famoso triángulo con el Museo del Prado y el Museo Thyssen-Bornemisza. Se ha convertido en una de las sedes más importantes del arte contemporáneo de la ciudad.
El museo ha pasado por varias reestructuraciones. En 2005, el célebre arquitecto Jean Nouvel proyectó la ampliación del Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía, dándole un nuevo impulso.